Vulvar İntraepitelyal Neoplazi (VIN)

Gİ­RİŞ VE GE­NEL BİL­Gİ­LER

Ta­nım

Vul­var in­tra­epi­te­li­yal ne­op­la­zi (VIN), anor­mal mi­toz, hüc­re­sel ka­la­ba­lık­laş­ma, ple­omor­fizm ve nük­le­er hi­per­kro­ma­tizm ile ka­rak­te­ri­ze epi­tel­yal hüc­re ma­tü­ras­yo­nu­nun kay­bıy­la gi­den vul­va de­ri­si­ne da­ir kro­nik ve pre­ma­lign bir has­ta­lık­tır. VIN, vul­va­nın sa­de­ce pre­ma­lign yas­sı hüc­re­li has­ta­lık­la­rı­na (skua­möz hüc­re­li kar­si­no­ma in si­tu, disp­la­zi) işa­ret eder. VIN ter­mi­no­lo­ji­si ilk kez 1981 yı­lın­da me­di­kal li­te­ra­tü­re gir­miş­tir. VIN in­si­dan­sı yak­la­şık ola­rak 1.4/100.000’dir. VIN için risk fak­tör­le­ri ara­sın­da Hu­man Pa­pil­lo­ma Vi­rus (HPV) en­fek­si­yo­nu, HIV (Hu­man Im­mu­no­de­fi­ci­ency Vi­rus) en­fek­si­yo­nu, cin­sel yol­la bu­la­şan di­ğer has­ta­lık­lar, si­ga­ra kul­la­nı­mı ve alt ge­ni­tal yol­da di­ğer ne­op­la­zi­le­rin var­lı­ğı sa­yı­la­bi­lir.¹

Ta­nı anın­da or­ta­la­ma yaş 46’dır (21-80).² Son yıl­lar­da, VIN sık­lı­ğın­da ar­tış ve ta­nı sı­ra­sın­da­ki or­ta­la­ma yaş­ta azal­ma (

Kli­nik Pro­fil ve Vul­va Kol­pos­ko­pi­si

Ağ­rı ve/ve­ya ka­şın­tı ile baş­vu­ran ol­gu­lar tüm VIN ol­gu­la­rı­nın yak­la­şık %64’ünü oluş­tu­rur. En sık rast­la­nı­lan semp­tom ka­şın­tı­dır. Göz­le gö­rü­lür lez­yon ne­de­niy­le tıb­bi yar­dım al­mak is­te­yen ol­gu­lar ise yak­la­şık %30 ci­va­rın­da­dır.² Ol­gu­la­rın ya­rı­sın­dan faz­la­sın­da mul­ti­fo­ka­li­te sap­ta­na­ca­ğı akıl­da tu­tul­ma­lı­dır. VIN’in his­to­pa­to­lo­jik te­yi­di zo­run­lu­dur.

VIN’li ka­dın­lar sık­lık­la asemp­to­ma­tik­tir ve VIN var­lı­ğı ru­tin ji­ne­ko­lo­jik mu­aye­ne sı­ra­sın­da an­la­şı­lır. Vul­va, pel­vik mu­aye­ne sı­ra­sın­da ge­nel­lik­le önem­sen­me­yen ve ha­fi­fe alı­nan bir or­gan­dır. Vul­var ana­to­mi, vul­va­nın nor­mal gö­rü­nü­mü ve ma­jör vul­var der­ma­toz­lar ko­nu­sun­da ço­ğu he­kim eği­tim­siz­dir. Vul­var bo­zuk­luk­lar bu ne­den­ler­le ge­nel­lik­le at­la­nır ya da ta­nın­maz­lar. Kol­pos­ko­pi vul­var has­ta­lık­la­rın teş­his ve te­da­vi­sin­de çok önem­li fır­sat­lar ya­ra­ta­bi­len bir iş­lem­dir. VIN ta­nı­sın­da kö­şe­ta­şı, vul­vos­ko­pi (vul­va kol­pos­ko­pi­si) sı­ra­sın­da uy­gu­la­nan vul­va bi­yop­si­si­dir.

Kol­pos­ko­pi yar­dı­mıy­la vul­va­nın vi­zü­ali­ze edil­me­si, ge­rek­li alan­la­rın bü­yü­tül­me­si ve şüp­he­li lez­yon­lar­dan bi­yop­si alın­ma­sı müm­kün­dür. Vul­var bir lez­yon ta­nım­lan­dı­ğın­da, kol­pos­ko­pi lez­yo­nun mor­fo­lo­ji­si­ni ka­rak­te­ri­ze et­mek, lez­yo­nun yay­gın­lı­ğı­nı be­lir­le­mek, ek lez­yon­la­rı ta­nım­la­mak ve ge­re­ğin­de alt ge­ni­tal yo­lun ge­ri ka­lan bö­lüm­le­ri­ni de­ğer­len­dir­mek için ide­al bir araç­tır. VIN ta­nı­sı ma­ha­ret is­te­yen bir iş­tir. Ta­nı­da ge­cik­me­yi ön­le­mek için şüp­he­ci olun­ma­lı ve şüp­he­li alan­la­ra vul­var bi­op­si iş­le­mi li­be­ral şe­kil­de uy­gu­lan­ma­lı­dır.

Kol­pos­ko­pi Tek­ni­ği

• Dor­sal li­to­to­mi po­zis­yo­nu
• İns­pek­si­yon- Çıp­lak göz
• Amaç alt­ta­ki da­mar­la­rı gö­re­bil­mek, su­lan­dı­rıl­mış lub­ri­kan kul­lan­mak ya­rar­lı
• Dü­şük de­re­ce­li bü­yüt­me (x6 bü­yüt­me)
• %3-5 Ase­tik asit- 3 da­ki­ka bek­le­me
• To­lui­din ma­vi­si uy­gu­la­ma­sı-ase­tik asit ile yı­ka­ma
• Özel dik­kat- va­ji­na epi­te­li ile vul­va epi­te­li­nin bir­le­şim ye­ri (Hart’s li­ne)
• Sis­te­ma­tik in­ce­le­me
• Anal ka­nal in­ce­le­me­si

Sis­te­ma­tik İn­ce­le­me

• Ves­ti­bül
• Üret­ral mea­tus
• La­bi­a mi­no­ra
• Kli­to­ris (Prep­si­yum ve glans)
• İn­ter­la­bi­al sul­kus
• Kıl­lı böl­ge­ler
• Pe­ri­ne de­ri­si

Vul­va Kol­pos­ko­pi­si­nin De­za­van­taj­la­rı

Vul­va epi­te­li­nin ke­ra­ti­ni­ze ol­ma­sı ve vul­var epi­tel­de ak­tif skua­möz me­tap­la­zi­nin gö­re­ce­li yok­lu­ğu, punk­tu­as­yon ve mo­zai­sizm gi­bi spe­si­fik da­mar pat­ern­le­ri­nin ve epi­tel­yal de­ği­şik­lik­le­rin iz­len­me ola­sı­lı­ğı­nı mi­ni­ma­li­ze eder. Ase­tik asit uy­gu­la­ma­sı­nı ta­ki­ben lez­yo­nun ren­gin­de, dan­si­te­sin­de ve yü­zey kon­tu­run­da mey­da­na ge­len de­ği­şik­lik­ler, ser­viks epi­te­li ile kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğın­da vul­var epi­tel­de da­ha az be­lir­gin­dir ve da­ha az sık­lık­ta iz­le­nir.

Ta­nı

Ru­tin ji­ne­ko­lo­jik mu­aye­ne sı­ra­sın­da vul­va­nın dik­kat­li­ce göz­le­mi ha­len en önem­li ta­nı­sal tek­nik ol­ma özel­li­ği­ni ko­ru­mak­ta­dır. Mul­ti­fo­kal lez­yon­lar için vul­va­nın tü­mü, pe­ri­ne ve pe­ria­nal alan­lar de­ğer­len­di­ril­me­li­dir. Yas­sı, ül­se­ra­tif ve pa­pü­ler lez­yon­la­ra gö­re yü­zey­den kal­kık ve dü­zen­siz yü­ze­yi olan lez­yon­lar­da okült in­va­ziv vul­va kar­si­no­mu bu­lun­ma ola­sı­lı­ğı da­ha yük­sek­tir.²

Giz­li lez­yon­la­rın ta­nım­lan­ma­sın­da ase­tik asit uy­gu­la­ma­sı fay­da­lı­dır. Lez­yon­la­rın gö­rü­le­bi­lir ha­le ge­le­bil­me­si için vul­va­ya en az beş da­ki­ka sü­rey­le ase­tik asit uy­gu­lan­ma­lı­dır. Ase­tik asit­le ıs­la­tıl­mış pa­muk­la­rın ar­zu edi­len sü­re bo­yun­ca vul­va­ya te­mas et­ti­ril­me­si so­nuç al­mak için et­kin bir yön­tem­dir. Bu iş­lem so­nun­da her­han­gi bir lez­yon ta­nım­lan­dı­ğın­da bi­yop­si uy­gu­lan­ma­lı­dır. Pre­ope­ra­tif vul­va bi­yop­si­si ile VIN 2 için ta­nı­sal ge­çer­li­lik %55.8 (29/52),VIN 3 için ta­nı­sal ge­çer­li­lik ise %88.1 (118/134) ola­rak bil­di­ril­miş­tir.³

VIN lez­yon­la­rı­nın pre­me­no­po­zal ol­gu­lar­da mul­ti­fo­kal, post­me­no­po­zal ol­gu­lar­da uni­fo­kal ol­ma eği­li­min­de bu­lun­du­ğu akıl­da tu­tul­ma­lı­dır. Bu ne­den­le, mul­ti­fo­kal lez­yon­la­rı at­la­ma­mak için vul­va kol­pos­ko­pi­si uy­gu­lan­ma­lı­dır.

Vul­var lez­yon­la­rın ta­nım­lan­ma­sın­da ba­zı ya­zar­lar “to­lui­din ma­vi­si” kul­la­nı­mı­nı ter­cih eder­ler. To­lui­din ma­vi­si­nin %1’lik su­lu so­lüs­yo­nu eks­ter­nal ge­ni­tal böl­ge­ye uy­gu­la­nır. Ku­ru­duk­tan 2-3 da­ki­ka son­ra sa­ha %1-2’lik ase­tik asit ile yı­ka­nır. Art­mış nük­le­er ak­ti­vi­te­ye da­ir şüp­he­li alan­lar ko­yu bir şe­kil­de bo­ya­nır­ken nor­mal cilt çok az bo­ya alır ya da hiç bo­yan­maz.

VIN Sı­nıf­la­ma­sı

1. An­di­fe­ran­si­ye VIN (Ola­ğan VIN) (NOS) (HPV ile iliş­ki­li)

• Ba­za­lo­id
• Warty
• Mi­xed

2. Di­fe­ran­si­ye VIN (VIN simp­lex) (HPV ile iliş­ki­siz)

VIN sı­nıf­la­ma­sı mor­fo­lo­jik bul­gu­la­ra da­ya­nır. HPV DNA tes­ti­ne da­yan­maz. Bu ne­den­le “HPV ile iliş­ki­li” ter­mi­no­lo­ji­si as­lın­da ge­çer­li bir ter­mi­no­lo­ji de­ğil­dir.

VIN-Kol­pos­ko­pik Bul­gu­lar

VIN’le­rin %75-80’i kıl­sız sa­ha­lar­da bu­lu­nur. %30-40’ı mul­ti­fo­kal­dir. %15’in­de hem kıl­lı hem de kıl­sız alan­lar tu­tu­lur. Ge­nel ku­ral ola­rak bir VIN lez­yo­nu in­tro­itu­sa ne ka­dar ya­kın­sa o den­li az pig­men­te­dir. Tüm VIN’ler ase­tik asit uy­gu­la­ma­sı­nı ta­ki­ben fark­lı de­re­ce­de ol­sa da “ace­tow­hi­te de­ği­şik­lik” gös­te­rir­ler. VIN 3’te­ki ace­tow­hi­te de­ği­şik­lik­ler VIN 1 ve VIN 2’ye gö­re da­ha be­lir­gin­dir. VIN’ler­de en sık rast­la­nı­lan kol­pos­ko­pik vas­kü­ler patern “punk­tu­as­yon”dur.

Do­ğal Se­yir

İn­va­ziv po­tan­si­yel­le­ri ne­de­niy­le te­da­vi­den ön­ce yük­sek gra­de­li lez­yon­la­rın tes­pi­ti önem­li­dir. VIN 3’te in­vaz­yon po­tan­si­ye­li; te­da­vi edi­len­ler­de %3.3, te­da­vi edil­me­yen­ler­de %9 ola­rak bil­di­ril­miş­tir.² VIN 3 ol­gu­la­rın­da spon­tan reg­res­yon ola­sı­lı­ğı %1.2 ci­va­rın­da­dır ve im­mun­süp­re­se ol­ma­yan ve mul­ti­fo­kal has­ta­lı­ğı bu­lu­nan 35 yaş al­tın­da­ki genç ka­dın­lar­da spon­tan reg­res­yon ge­li­şe­bi­lir.⁴ Di­ğer ta­raf­tan, in­va­ziv kan­se­re prog­re­se ola­na dek ge­çen or­ta­la­ma sü­re: 55 ay­dır (4-216 ay).

Te­da­vi­de Te­mel İl­ke­ler

İn­va­ziv has­ta­lı­ğın ekar­te edil­me­si, semp­tom­la­rın dü­zel­til­me­si ve ana­to­mik gö­rü­nüm ve fonk­si­yo­nun ko­run­ma­sı te­da­vi­de­ki te­mel amaç­lar­dır. Bu yüz­den VIN te­da­vi­si, has­ta­nın semp­tom­la­rı ve pre­ope­ra­tif mu­aye­ne ile el­de edi­len bil­gi­ler­le bi­rey­sel­leş­ti­ril­me­li­dir. Bi­op­si so­nuç­la­rı, lez­yon ça­pı ve mul­ti­fo­kal has­ta­lık var­lı­ğı te­da­vi­nin bi­rey­sel­leş­ti­ril­me­sin­de dik­ka­te alın­ma­sı ge­re­ken hu­sus­lar­dır.

Dİ­FE­RAN­Sİ­YE VUL­VAR İN­TRA­E­Pİ­TEL­YAL NE­OP­LA­Zİ

Ola­ğan VIN’le kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğın­da da­ha yaş­lı ka­dın­lar­da gö­rü­lür. HPV ile iliş­ki­li de­ğil­dir. Uni­fo­kal ve uni­san­trik ol­ma eği­li­min­de­dir. Yas­sı epi­te­lin ba­zal hüc­re ta­ba­ka­sı­nı tu­tar. Skua­möz hüc­re hi­perp­la­zi­si, lic­ken simp­leks khro­ni­cus ve lic­ken skle­ro­zus (LS) gi­bi uzun sü­ren semp­to­ma­tik vul­var der­ma­toz­lar so­nu­cun­da olu­şa­bi­lir. İyi di­fe­ran­si­ye ke­ra­ti­ni­ze yas­sı hüc­re­li kan­se­rin ön­cü­sü­dür.

Skua­möz hüc­re hi­perp­la­zi­si ve LS’si olan ol­gu­lar­da vul­va­nın kol­pos­ko­pik mu­aye­ne en­di­kas­yo­nu var­dır. Di­fe­ran­si­ye VIN bir hüc­re ti­pi­ne (ma­tür gö­rü­nüm­lü, eo­zi­no­fi­lik si­top­laz­ma­lı ne­op­las­tik skua­möz hüc­re) atıf­ta bu­lu­nur. Di­fe­ran­si­ye VIN nük­le­er gra­de’e atıf­ta bu­lun­maz. Bu ne­den­le ba­zı ya­zar­lar “VIN simp­lex” te­ri­mi­ni ter­cih eder­ler. Di­fe­ran­si­ye VIN’in in­va­ziv yas­sı hüc­re­li kar­si­no­ma prog­re­se ol­ma ora­nı “warty-ba­za­lo­id VIN”e gö­re da­ha yük­sek­tir.

Epi­de­mi­yo­lo­ji

Ola­ğan (usu­al) tip­le kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğın­da di­fe­ran­si­ye VIN tüm VIN lez­yon­la­rı­nın kü­çük bir bö­lü­mün­den (<%2-5) so­rum­lu­dur.⁵ Di­fe­ran­si­ye VIN ka­rak­te­ris­tik ola­rak post­me­no­po­zal ka­dın­lar­da (or­ta­la­ma 67 yaş) olu­şur ve LS ile iliş­ki­li­dir.⁶ Di­fe­ran­si­ye VIN izo­le form­da na­di­ren bu­lun­du­ğun­dan, ba­zı ya­zar­lar bu­nun kom­şu vul­var skua­möz hüc­re­li kar­si­no­mun bir par­ça­sı ol­du­ğu­na ina­nır­lar.⁷ Di­fe­ran­si­ye VIN’ın in­vaz­yon bul­gu­su ol­mak­sı­zın bu­lun­du­ğu has­ta­lar sık­lık­la da­ha ön­ce­den vul­var yas­sı hüc­re­li kar­si­nom (SCC) ne­de­niy­le te­da­vi edil­miş­tir ve/ve­ya LS has­ta­sı­dır.⁸ Bu­nun­la bir­lik­te vul­var SCC öy­kü­sü bu­lun­ma­yan has­ta­lar­da izo­le di­fe­ran­si­ye VIN lez­yon­la­rı bu­lu­na­bi­lir. İzo­le di­fe­ran­si­ye VIN’ın yük­sek ma­lig­ni­te po­tan­si­ye­li ol­du­ğu­na ina­nıl­mak­ta­dır. Ola­ğan VIN’den fark­lı ol­mak üze­re di­fe­ran­si­ye VIN sık­lık­la uni­san­trik­tir.⁹

Eti­yo­lo­ji

HPV di­fe­ran­si­ye VIN’de son de­re­ce na­dir­dir ve olu­şu­mun­da rol oy­na­maz.⁹ LS ile yük­sek oran­da­ki bir­lik­te­li­ğin­den, LS’nin ne­den­sel ro­lü söz ko­nu­su ola­bi­lir. Skua­möz hüc­re­li hi­perp­la­zi ile di­fe­ran­si­ye VIN ara­sın­da ya­kın iliş­ki mev­cut­tur. Bu­nun­la bir­lik­te in­va­ziv vul­var skua­möz hüc­re­li kan­se­rin (SCC) bir ön­cü­lü olup ol­ma­dı­ğı hu­su­su ha­len ber­rak de­ğil­dir. Ati­pi­li skua­möz hüc­re hi­perp­la­zi­si kar­si­no­ge­nez­de bir ba­sa­mak ola­bi­lir.¹⁰ Ba­zı ya­zar­lar p53 de­ği­şik­lik­le­ri­nin bir ro­lü ola­bi­le­ce­ği­ni öne sür­müş ol­sa­lar da Re­gau­er ve ar­ka­daş­la­rı LS’de­ki p53 eks­pres­yo­nu­nun di­fe­ran­si­ye VIN’ın bir işa­re­tin­den çok is­ke­mik bir stre­se işa­ret et­ti­ği­ni öne sür­müş­ler­dir.⁷

His­to­lo­ji

His­to­lo­jik ola­rak di­fe­ran­si­ye VIN ola­ğan VIN’den da­ha güç ta­nı­nan bir lez­yon­dur ve epi­tel­yal hi­perp­la­zi ya da be­nign bir der­ma­toz­la ko­lay­lık­la ka­rış­tı­rı­la­bi­lir. Di­fe­ran­si­ye VIN’in ta­nın­ma­sı, nük­le­er ple­omor­fizm, dif­füz nük­le­er ati­pi ile bir­lik­te yay­gın ya­pı­sal dü­zen­siz­lik ol­mak­sı­zın yük­sek de­re­ce­li hüc­re­sel di­fe­ran­si­as­yon ile ka­rak­te­ri­ze­dir.⁶ Di­fe­ran­si­ye VIN lez­yon­la­rın­da­ki ati­pi epi­te­lin ba­zal ve pa­ra­ba­zal ta­ba­ka­sın­da sı­nır­lı­dır. Bu­ra­da­ki hüc­re­ler­de bol mik­tar­da si­top­laz­ma mev­cut­tur.^6,11 Ser­piş­ti­ril­miş mi­to­tik fi­gür­ler ba­zal sa­ha­lar­da sık­tır ve epi­der­mi­sin üst se­vi­ye­le­ri­ne uza­na­bi­lir.⁹ Ti­pik ola­rak epi­der­mis ka­lın­laş­mış­tır ve pa­ra­ke­ra­to­tik yü­zey re­ak­si­yo­nu var­dır.⁶ Nük­le­us­lar bü­yük­lük yö­nün­den gö­re­ce­li ola­rak üni­form­dur ve ka­ba ta­ne­li kro­ma­tin içe­rir­ler. Be­lir­gin nük­le­us­lar ne­de­ni ile epi­tel­yal-stro­mal bi­leş­ke üs­tün­de pa­ra­dok­sal ma­tü­ras­yon söz ko­nu­su­dur. Epi­te­lin sü­per­fi­si­yal ta­ba­ka­la­rın­da nor­mal ma­tü­ras­yon söz ko­nu­su­dur ve ko­ilo­si­toz iz­len­mez.⁹ Hüc­re­le­r a­ra­sı köp­rü­ler ti­pik ola­rak çok be­lir­gin­dir, spon­gi­oz­dan çok hüc­re­le­r a­ra­sı ko­hez­yon kay­bı­nın so­nu­cu ola­bi­lir.⁶ Di­fe­ran­si­ye VIN ba­zal hüc­re ta­ba­ka­sı­nın he­men üs­tün­de yer alan disp­las­tik hüc­re­ler­de art­mış eo­zi­no­fi­lik si­top­laz­ma ile ka­rak­te­ri­ze­dir. Bu du­rum, pre­ma­tür di­fe­ran­si­as­yon ve­ya ke­ra­ti­ni­zas­yon işa­re­ti­dir. Kü­çük bü­yüt­me­de epi­tel­yum eo­zi­no­fi­lik gö­rü­lür çün­kü in­tra­si­top­laz­mik ke­ra­tin mik­ta­rı faz­la­dır. Bu anor­mal ke­ra­ti­no­sit­ler di­fe­ran­si­ye VIN’ın ayı­rı­cı özel­li­ği­dir. Da­ha bü­yük bü­yüt­me­de, nük­le­er ge­niş­le­me­ye da­ir de­ği­şik­lik­ler, ple­omor­fizm, hi­per­kro­ma­tizm ve mi­toz­lar bu­lu­nur.⁶ Alt­ta­ki ya da kom­şu pa­pil­ler der­mis­te len­fo­sit, plaz­ma hüc­re­si ve na­di­ren eo­zi­no­fil­le­ri ba­rın­dı­ran kro­nik bir inf­la­ma­tu­ar hüc­re in­fil­tra­tı bu­lu­nur.⁶ Süper­fi­si­yel biy­op­si­ler­de, di­fe­ran­si­ye VIN’ın er­ken in­va­ziv vul­var skua­möz hüc­re­li kar­si­nom­dan ayırdet­mek güç­tür.

MIB1 kul­la­nı­mı, nor­mal vul­va epi­te­li­ni di­fe­ran­si­ye VIN’dan ayırdet­mek­te yar­dım­cı­dır. Di­fe­ran­si­ye VIN’da­ki ba­zal hüc­re ta­ba­ka­sı­nın pro­li­fe­ras­yon in­dek­si (MIB1 po­zi­tif hüc­re ora­nı) da­ha yük­sek­tir. Nor­mal vul­var epi­tel­de­ki ba­zal hüc­re ta­ba­ka­sı ge­nel­lik­le MIB1 için ne­ga­tif­tir.¹² Zor ol­gu­lar­da, di­fe­ran­si­ye VIN’ı ta­nım­la­ma­da p53 ile im­mün bo­ya­ma­nın de­ğe­ri ola­bi­lir. Ba­zal hüc­re ta­ba­ka­sı­nın p53 la­be­ling in­dek­si sık­lık­la %90’dan faz­la­dır ve p53 po­zi­tif hüc­re­ler ba­zal hüc­re ta­ba­ka­sı­nın­dan epi­der­mi­sin da­ha yük­sek se­vi­ye­le­ri­ne uza­nım gös­te­rir­ler (sup­ra­ba­zi­ler eks­tan­si­yon).⁹

Kli­nik Bul­gu­lar

Di­fe­ran­si­ye VIN na­di­ren so­li­ter bir lez­yon ola­rak gö­rü­lür. Da­ha sık­lık­la LS’ye ve/ve­ya in­va­ziv SCC’ye kom­şu ola­rak ta­nım­la­nır. Gri-be­yaz renk de­ği­şik­li­ği­nin iz­len­di­ği yü­ze­yi sert bir alan ola­rak iz­le­ne­bi­lir (Şekil 24-1A), ya da ül­se­ra­tif bir kır­mı­zı lez­yon gö­rü­nü­mün­de ola­bi­lir (Şekil 24-1B), eri­te­ma­töz bir kır­mı­zı lez­yon şek­lin­de de iz­le­ne­bi­lir (Şekil 24-1C ve 25-1D), ya da sı­nır­la­rı be­lir­gin ol­ma­yan yü­zey­den kal­kık be­yaz bir plak şek­lin­de ola­bi­lir. Sık­lık­la eş­lik eden LS bu­lun­du­ğun­dan di­fe­ran­si­ye VIN’i ola­ğan VIN’den ayırdet­mek zor­dur.⁹ Ge­nel­de, di­fe­ran­si­ye VIN’in ola­ğan VIN’e gö­re da­ha kü­çük lez­yon­lar oluş­tur­du­ğu­na ina­nı­lır. Yank ve Hart’ın 12 ol­gu­luk se­ri­sin­de­ki lez­yon­la­rın bü­yük­lü­ğü 0.5-3.5 cm ara­sın­da ta­nım­lan­mış­tır.⁹

Te­da­vi

Di­fe­ran­si­ye VIN, ola­ğan VIN’e gö­re ge­nel­lik­le da­ha kap­sam­lı bir cer­ra­hi yak­la­şım ge­rek­ti­rir. Di­fe­ran­si­ye VIN ge­nel­lik­le uni­fo­kal­dir ve ra­di­kal cer­ra­hi ek­siz­yon, ter­cih edi­len te­da­vi şek­li­dir. Di­fe­ran­si­ye VIN ge­nel­lik­le kıl içer­me­yen alan­lar­da sı­nır­lı­dır ya da at­ro­fik la­bi­a mi­no­ra­la­rın dış ta­ra­fın­da yer alır ki bu­ra­da vul­var re­kons­trük­si­yon uy­gu­la­na­bi­lir. Tek­rar­la­yan lez­yon­lar sık­tır ve me­di­kal te­da­vi­nin ye­ri yok­tur. Di­fe­ran­si­ye VIN ne­de­niy­le da­ha ön­ce­den te­da­vi edil­miş ol­gu­la­rın iz­le­mi vul­var has­ta­lık ko­nu­sun­da ek eği­ti­mi olan bir der­ma­to­log ya da ji­ne­ko­log ta­ra­fın­dan ya­pıl­ma­lı­dır.

Ma­lign Po­tan­si­yel

Di­fe­ran­si­ye VIN, ke­ra­ti­ni­ze yas­sı hüc­re­li kar­si­nom ge­li­şi­mi ile iliş­ki­li­dir.⁹ Kar­si­no­ge­ne­zin ke­sin yo­la­ğı he­nüz ta­nım­lan­ma­mış­tır. Di­fe­ran­si­ye VIN’ın yük­sek oran­da pro­li­fe­ra­tif ol­du­ğu ve LS ve ola­ğan VIN’a gö­re in­va­ziv SCC’e prog­re­se ol­ma eği­li­mi­nin da­ha yük­sek ol­du­ğu öne sü­rül­müş­tür.⁹ SCC’le­rin önem­li bir bö­lü­mü di­fe­ran­si­ye VIN ile iliş­ki­li­dir. Be­lir­gin in­vaz­yon sap­tan­ma­yan ço­ğu VIN lez­yon­la­rı ise ge­nel­lik­le ola­ğan tip­te VIN’dır. Di­fe­ran­si­ye VIN’la­rın sık­lık­la hız­la bü­yü­yen in­va­ziv vul­var SSC’ye kom­şu ol­du­ğu­na da­ir göz­lem­ler bu dü­şün­ce­yi des­tek­le­mek­te­dir.⁹ Bu ne­den­le her­han­gi bir şüp­he­li alan­dan bi­yop­si alın­ma­lı­dır.

OLA­ĞAN VUL­VAR İN­TRA­E­Pİ­TEL­YAL
NE­OP­LA­Zİ

Da­ha genç yaş­ta­ki ka­dın­lar­da gö­rü­lür. Yük­sek risk­li HPV tip­le­ri^16,31,33 ile iliş­ki­li­dir. Mul­ti­fo­kal ve mul­ti­san­trik ol­ma eği­li­min­de­dir. Vul­va­da gö­rü­len ba­za­lo­id ve ver­rü­köz yas­sı hüc­re­li kar­si­nom­la­rın ön­cül­le­ri­dir. Te­da­vi edil­me­yen ba­za­lo­id-warty tip VIN’le­rin %80’in­de in­va­ziv has­ta­lık ge­li­şir. Te­da­vi edi­len ol­gu­lar­da bi­le in­va­ziv kan­se­re prog­res­yon ris­ki %3-4’tür. Ba­za­lo­id/warty VIN’ler %50 ol­gu­da pe­ria­nal de­ri­yi ve ser­vi­kal epi­te­li tut­ma eği­li­min­de­dir.

Gra­ding

Vul­var gra­de’le­me için iki sis­tem kul­la­nıl­mak­ta­dır. In­ter­na­tio­nal So­ci­ety for the Study of Vul­vo­va­gi­nal Di­sea­se (ISSVD)’in üç gra­de sis­te­min­de disp­la­zi ile kap­lı epi­te­lin mik­ta­rı­na gö­re lez­yon­lar alt grup­la­ra ay­rıl­mış­tır; bu ay­rım CIN lez­yon­la­rı­na ben­zer­lik gös­te­rir. VIN 1’de epi­te­lin üst 2/3’ün­de ma­tü­ras­yon var­dır ve sü­per­fi­si­yel hüc­re­ler fark­lı dü­zey­de an­cak ge­nel­lik­le ha­fif disp­la­zi içe­rir­ler. VIN 2’de disp­la­zi epi­te­lin 2/3’ünü kap­lar an­cak tam kat ola­rak tut­maz. Tüm epi­tel tu­tul­du­ğun­da lez­yon kar­si­no­ma in­ si­tu ola­rak sı­nıf­lan­dı­rı­lır ki di­ğer is­mi VIN 3’tür. Bet­hes­da’nın iki gra­de sis­te­min­de ay­rım, dü­şük gra­de­li vul­var in­tra­epi­tel­yal lez­yon­lar (LGVILs) ile yük­sek gra­de­li vul­var in­tra­epi­tel­yal lez­yon­lar (HGVILs) ara­sın­da ya­pıl­mak­ta­dır.¹³

In­ter­na­tio­nal So­ci­ety for the Study of Vul­vo­va­gi­nal
Di­sea­se (ISSVD) Sı­nıf­la­ma­sı

2003’te ISSVD, VIN’de­ki üç­lü gra­de’le­me sis­te­mi­ni terk et­me ka­ra­rı al­dı. Çün­kü kli­ni­ko­pa­to­lo­jik ve­ri­ler CIN ve ser­vi­kal kar­si­nom­dan fark­lı ola­rak VIN lez­yon­la­rın­da vul­var kar­si­no­ma doğ­ru gi­den bir sü­rek­li­lik spek­tru­mu­nu des­tek­le­me­mek­tey­di.¹⁴ Ay­rı­ca VIN 1 te­ri­mi­nin tek­rar edi­le­bi­len bir ta­nı ol­mak­tan uzak ol­du­ğu hu­su­sun­da kon­sen­sus mev­cut­tu. VIN 1’in terk edil­me­si ve VIN 2 ve VIN 3’ün tek ka­te­go­ri­ye in­dir­ge­ne­rek ba­sit­çe (yük­sek gra­de) VIN adı­nı al­ma­sı VIN gra­de’le­me­si­ne gö­re ya­pı­lan ça­lış­ma­la­ra uy­gun­luk gös­ter­miş­tir.¹⁴ Tablo 24-1’de es­ki ve ye­ni isim­len­dir­me­le­re top­lu bir ba­kış ve­ril­miş­tir. Tek bir ta­nı­sal ka­te­go­ri ola­rak VIN fark­lı ma­lig­ni­te po­tan­si­ye­li olan iki fark­lı vul­var ma­lig­ni­te ön­cü­lü­nü kap­sa­mak­ta­dır.⁵ Vul­var kar­si­no­mun iki fark­lı ti­pi­nin ışı­ğın­da, VIN ter­mi­no­lo­ji­si ISSVD ta­ra­fın­dan mo­di­fi­ye edil­miş­tir; VIN ola­ğan tip ve VIN di­fe­ran­si­ye tip.^14,15 Ola­ğan VIN ise ba­zao­lo­id ve warty alt gruplarına ay­rıl­mış­tır. Warty alt grubu ön­ce­le­ri “Bo­wen has­ta­lı­ğı” ola­rak ta­rif edil­mek­tey­di. Ba­zao­lo­id VIN da­ha yaş­lı bir has­ta gru­bun­da olu­şur, da­ha çok in­va­ziv ol­ma eği­li­min­de­dir ve na­di­ren ge­ri­ler. Bu iki alt grup tek bir VIN lez­yo­nun­da bir ara­da gö­rü­le­bi­lir ve ka­rı­şık özel­lik­le­rin bir ara­da ol­du­ğu ol­gu­lar sık­tır.¹⁵ Her iki alt grup yük­sek risk­li HPV tip­le­ri ile özel­lik­le HPV16 ile iliş­ki­li­dir. Sık­lık­la ge­ni­tal yol ne­op­la­zi­le­rin­de mul­ti­san­trik ola­rak bu­lu­nur ve pre­ma­lign bir lez­yon ola­rak dü­şü­nül­me­li­dir.⁵ Kli­nik pra­tik­te, iki ola­ğan VIN lez­yo­nu ara­sın­da her­han­gi bir fark­lı­lık yok­tur.

Bet­hes­da Sı­nıf­la­ma­sı

Bir­çok ji­ne­ko­log ve ba­zı pa­to­log­lar CIN lez­yon­la­rı için kul­la­nı­lan “high gra­de” ve “low gra­de” te­rim­le­ri­nin ana­log­la­rı­nı vul­var lez­yon­lar için de kul­lan­ma­yı öner­miş­ler­dir. 2005’de, Me­dei­ros ve ar­ka­daş­la­rı Bet­hes­da ben­ze­ri bir gra­de’le­me sis­te­mi öne sür­müş­ler­dir; dü­şük gra­de­li vul­var in­tra­epi­tel­yal lez­yon­lar (LGVILs) ve yük­sek gra­de­li vul­var in­tra­epi­tel­yal lez­yon­lar (HGVILs).¹³ Vul­var his­to­pa­to­lo­ji­ye Bet­hes­da ben­ze­ri bir sis­tem uy­gu­lan­dı­ğın­da LGVILs ka­te­go­ri­si­ne en uy­gun dü­şen lez­yon kon­di­lo­ma akü­mi­na­ta­dır ki bu du­rum ma­lign prog­res­yon için ih­mal edi­le­bi­lir bir risk ta­şı­mak­ta­dır ve ta­kip ge­rek­tir­mez. Vul­va­nın pre­ma­lign lez­yon­la­rı­nın böy­le ye­ni bir ka­te­go­ri­ye yer­leş­ti­ril­me­si hem uy­gun­suz hem de ge­rek­siz­dir.¹⁵ Bet­hes­da ben­ze­ri bir gra­de’le­me sis­te­mi ye­ter­li de­ğil­dir çün­kü bu sis­tem­le ola­ğan VIN ve di­fe­ran­si­ye VIN ara­sın­da ay­rım ya­pıl­ma­sı müm­kün de­ğil­dir. Di­fe­ran­si­ye VIN lez­yon­la­rı ve ola­ğan VIN ara­sın­da ma­lign po­tan­si­yel ve kli­ni­ko­pa­to­lo­jik dav­ra­nış yö­nün­den kap­sam­lı fark­lı­lık­lar bu­lun­du­ğun­dan gü­nü­müz­de ISSVD sı­nıf­la­ma­sı­nın kul­la­nı­mı öne­ril­mek­te­dir.

Epi­de­mi­yo­lo­ji

Ola­ğan VIN in­si­dan­sı 100.000 ka­dın yı­lın­da yak­la­şık 5 olup, tüm dün­ya­da art­mak­ta­dır.¹⁶ Bir­çok ül­ke­de VIN in­si­dan­sı, in­va­ziv vul­va kan­se­ri in­si­dan­sı­nı geç­miş­tir.¹⁷ Ola­ğan VIN gö­re­ce­li ola­rak genç ka­dın­la­rı, sık­lık­la 30 ila 40’lı yaş­lar­da et­ki­ler. Ol­gu­la­rın %60-80’in­de si­ga­ra kul­la­nı­mı mev­cut­tur. Kon­di­lo­ma­ta, ge­ni­tal her­pes öy­kü­sü ve HIV en­fek­si­yo­nu ola­ğan VIN’lı genç ka­dın­lar­da özel­lik­le sık­tır.⁶ Trans­plan­tas­yon­dan son­ra re­jek­si­yo­nu en­gel­le­mek için in­mü­no­süp­re­sör kul­la­nı­mı ya da kro­nik oto­im­mün bir has­ta­lı­ğın te­da­vi­si, ola­ğan VIN ge­li­şim ris­ki­ni art­tı­rır. Ola­ğan VIN in­si­dan­sın­da­ki ar­tış HPV pre­va­lan­sın­da­ki ar­tış ile kon­kor­dans gös­te­rir. Ola­ğan VIN’da­ki ar­tı­şa rağ­men vul­va­nın yas­sı hüc­re­li kar­si­nom in­si­dan­sın­da bir ar­tış sap­tan­ma­mış­tır.¹⁸ Di­ğer ta­raf­tan, genç ka­dın­lar­da vul­va­nın SCC in­si­dan­sın­da­ki ar­tı­şın, ilk cin­sel iliş­ki ya­şı­nın da­ha er­ken dö­ne­me ta­şın­ma­sı ve HPV en­fek­si­yon­la­rı­nın ar­tan in­si­dan­sıy­la iliş­ki­li ola­bi­le­ce­ği öne sü­rül­müş­tür.¹⁹ Vul­va kan­se­rin­de be­lir­gin bir ar­tış ol­mak­sı­zın ola­ğan VIN in­si­dan­sın­da­ki ar­tı­şın bir­çok ne­de­ni ola­bi­lir. Ana ne­den vul­var bi­yop­si kul­la­nı­mı­nın li­be­ral­leş­me­si­dir. Bu sa­ye­de geç­miş­te at­la­nan bir­çok VIN lez­yo­nu da­ha er­ken ta­nı­na­bil­mek­te­dir. VIN’ın da­ha er­ken ta­nı ve te­da­vi­si in­va­ziv SCC ge­li­şi­mi­ni ön­le­ye­bi­lir.²⁰

Eti­yo­lo­ji

1970’ler­de, zur Hau­sen ilk kez ser­vi­kal kan­ser ge­li­şi­mi için ön­ce­den dü­şü­nül­dü­ğü gi­bi her­pes simp­lex de­ğil HPV’nin eti­yo­lo­jik ajan ola­bi­le­ce­ği hi­po­te­zi­ni öne sür­dü.^21,22 Epi­de­mi­yo­lo­jik ça­lış­ma­lar ka­dar la­bo­ra­tu­var ça­lış­ma­la­rı da tüm skua­möz ano­ge­ni­tal kan­ser­le­rin (ser­vi­kal, vul­var, va­ji­nal ve anal SCC) etiyo­lo­ji­sin­de HPV’nin ma­jör rol oy­na­dı­ğı­nı or­ta­ya koy­muş­tur.²³ İlk kez 1982’de VIN’de HPV-DNA bu­lun­du­ğu gös­te­ril­miş­tir.²³ Sa­de­ce yük­sek risk­li HPV (hr-HPV) alt gupları, te­mel­de HPV 16 ve HPV 18, ola­ğan VIN ya da vul­var SCC’u in­dük­le­ye­bi­lir. VIN lez­yon­la­rın­da­ki or­ta­la­ma HPV po­zi­ti­vi­te­si %85’tir ve en ge­niş ça­lış­ma­da ise HPV po­zi­tif­li­ği ora­nı­nın %100 ol­du­ğu bu­lun­muş­tur.²⁴ Han­gi tip VIN’in (ola­ğan tip ya da di­fe­ran­si­ye tip) ça­lış­ma ko­nu­su ol­du­ğu, han­gi DNA sap­ta­ma yön­te­mi­nin kul­la­nıl­dı­ğı ve han­gi HPV tip­le­ri­nin bu­lun­du­ğu­nu bil­mek önem­li­dir. VIN’de­ki HPV yüz­de­sinin SCC’ye gö­re da­ha yük­sek ol­ma­sı (SCC’de %30) SCC’nin hem LS ve di­fe­ran­si­ye VIN ze­mi­nin­de hem de ola­ğan VIN ze­mi­nin­de ge­liş­me­si ile açık­la­na­bi­lir.

HPV en­fek­si­yo­nu­nun se­bat et­me­si, te­miz­len­me­si ve ola­ğan VIN’ın ge­li­şi­min­de im­mün sis­te­min önem­li rol oy­na­dı­ğı gö­rül­mek­te­dir. HIV ile en­fek­te ka­dın­la­rın HPV ile en­fek­te ol­ma ola­sı­lı­ğı yak­la­şık dört kat da­ha faz­la­dır. HIV ile en­fek­te ka­dın­lar­da ola­ğan VIN pre­va­lan­sı­nın %0.5-37 ara­sın­da sey­ret­ti­ği bil­di­ril­miş­tir.²⁵ Trans­plan­tas­yo­nu ta­ki­ben re­jek­si­yon­dan ko­run­mak için im­mü­no­süp­res­yon alan ka­dın­lar­da HPV16 ve HPV18 ta­ra­fın­dan oluş­muş vul­va kan­se­ri ris­ki 10-30 kat da­ha faz­la­dır.²⁶

His­to­lo­ji

His­to­pa­to­lo­jik ola­rak ola­ğan VIN lez­yon­la­rı­nı ta­nı­mak ko­lay­dır. Ti­pik ola­rak epi­der­mis ka­lın­laş­mış­tır ve yü­zey­de hi­per­ke­ra­to­tik bir re­ak­si­yon ve/ve­ya sü­per­fi­si­yal hüc­re ta­ba­ka­la­rı­nın ço­ğun­da pa­ra­ke­ra­toz bu du­ru­ma eş­lik eder.⁶ Ka­rak­te­ris­tik mik­ros­ko­pik özel­lik­ler; epi­der­mis ke­ra­ti­no­sit­le­rin­de de­zor­ga­ni­zas­yon, nük­le­us/si­top­laz­ma ora­nın­da ar­tış, nük­le­er hi­per­kro­ma­zi, nük­le­er mem­bran­lar­da dü­zen­siz­lik­ler ve epi­der­mi­sin tüm se­vi­ye­le­rin­de çok sa­yı­da mi­to­tik fi­gür­ler­dir. Yo­ğun eo­zi­no­fi­lik si­top­laz­ma­lı dis­ke­ra­to­tik hüc­re­ler ve apop­to­tik hüc­re­le­ri tem­sil eden pik­no­tik nük­le­us­la­ra sık­ça rast­la­nır. Ber­rak ya da va­ku­ol­lü si­top­laz­ma­sı olan hüc­re­ler pik­no­tik nük­le­us­lar et­ra­fın­da be­lir­gin ha­lo­lar oluş­tu­rur­lar ki bu du­ru­ma “ko­ilo­si­toz” de­nir. Ko­ilo­sit sa­yı­sı çok faz­la ola­bi­lir. Mul­ti­po­lar ve anor­mal mi­to­tik fi­gür­ler ko­lay­lık­la bu­lu­na­bi­lir. Ola­ğan VIN lez­yon­la­rı ka­rak­te­ris­tik ola­rak epi­te­lin üst hüc­re ta­ba­ka­la­rın­da anöp­lo­id­dir.⁶ Anöp­lo­idi­nin his­to­lo­jik kar­şı­lı­ğı­nın anor­mal mi­to­tik fi­gür­ler ve özel­lik­le ba­zal ve pa­ra­ba­zal alan­lar­da hi­per­kro­ma­tizm ile bir­lik­te nük­le­er ge­niş­le­me ve ple­omor­fizm­dir. Mul­ti­nük­le­er hüc­re­ler ve ko­ilo­sit­ler sık­tır. Ba­zo­lo­id pa­tern­de yü­zey gö­re­ce­li ola­rak yas­sı ve non­pa­pil­la­ma­töz­dür. Si­top­laz­ma­lı an­di­fe­ran­si­ye kü­çük ke­ra­ti­no­sit­le­rin ho­mo­jen po­pü­las­yo­nu, epi­der­mi­si di­ffüz ola­rak tut­muş­tur. Bu­nun­la bir­lik­te, iki pa­ter­nin bir ara­da ol­du­ğu du­rum­lar da var­dır. Ay­nı lez­yon­da warty ve ba­za­lo­id pa­tern­le­rin ka­rı­şı­mı sık­ça bu­lu­na­bi­lir.

Kli­nik Özel­lik­ler

Bul­gu­lar

Ola­ğan VIN lez­yon­la­rı­nın bir­çok kli­nik gö­rün­tü­sü ola­bi­lir. VIN’ın anah­tar özel­lik­le­ri yü­zey­den kal­kık iyi sı­nır­lı ve asi­met­rik lez­yon­la­rın var­lı­ğı­dır. Bun­lar sık­lık­la be­ya­zım­sı ya da eri­te­ma­töz plak­lar (Şekil 24-2A) oluş­tu­rur­lar. En sık et­ki­le­nen alan­lar la­bi­a ma­jö­ra, la­bi­a mi­nö­ra ve pos­te­ri­or for­şet­tir. Di­ğer da­ha az et­ki­len­miş alan­lar kli­to­ris, mons pu­bis, pe­ri­ne­al ve pe­ria­nal sa­ha­lar­dır.²⁷ Vul­va­nın mul­ti­fo­kal tu­tu­lu­mu ol­gu­la­rın %40’ın­dan faz­la­sın­da mey­da­na ge­lir.^6,27 Mul­ti­san­trik in­tra­epi­tel­yal ya da in­va­ziv skua­möz ne­op­la­zi ser­viks, va­ji­na ya da anüs­te sık­tır. Mul­ti­san­tra­si­te ola­ğan VIN ol­gu­la­rı­nın yak­la­şık %25-66’sın­da bu­lu­nur.^6,24 Ola­ğan VIN’in mul­ti­sen­trik ol­ma­sı yaş­la iliş­ki­li­dir. 20-24 yaş­la­rın­da­ki ka­dın­lar­da %59 olan mul­ti­san­tri­si­te ora­nı 50 ya­şın­dan bü­yük ol­gu­lar­da %10’a düş­mek­te­dir.⁵ Mul­ti­sen­trik ola­ğan VIN, uni­sen­trik ola­ğan VIN’e gö­re da­ha faz­la HPV po­zi­tif­tir. VIN ve CIN’in sık­lık­la bir­lik­te ol­ma­sı, mu­aye­ne sı­ra­sın­da mut­la­ka bir sme­ar alın­ma­sı­nı ge­rek­li kı­lar.

Semp­tom­lar

En sık ya­kın­ma pru­ri­tus olup ol­gu­la­rın yak­la­şık %60’ın­da bu­lu­nur. Di­ğer semp­tom­lar ara­sın­da ağ­rı, ül­se­ras­yon ve di­zü­ri sa­yı­la­bi­lir.²⁷ Önem­li oran­da has­ta­da spe­si­fik ya­kın­ma­lar mev­cut de­ğil­dir. Bu ol­gu­la­rın yak­la­şık %22’sin­de tek ya­kın­ma, ken­di ken­di­ni mu­aye­ne sı­ra­sın­da vul­var böl­ge­de anor­mal­lik sap­tan­ma­sı­dır.²⁷

Te­da­vi

Gi­riş

Ola­ğan VIN’ın te­da­vi­si için bir­çok se­çe­nek mev­cut­tur. Cer­ra­hi­nin ro­lü bü­yük­tür. Özel bir du­rum için çok sa­yı­da te­da­vi se­çe­ne­ği var­sa bu du­rum, öne­ri­len te­da­vi­le­rin hiç­bi­ri­si­nin so­ru­nu mü­kem­mel şe­kil­de çöz­me­di­ği­ne işa­ret eder. Ola­ğan VIN’in te­da­vi­sin­de de çok sa­yı­da te­da­vi se­çe­ne­ği mev­cut­tur.²⁸ Kuv­vet­li ka­nıt­la­rın mev­cut ol­ma­ma­sı ola­ğan VIN te­da­vi­sin­de öne­ri­len fark­lı te­da­vi­le­rin des­tek­len­me­sin­de kri­tik önem arz eder.²⁸

İde­al ola­rak ola­ğan VIN’ın te­da­vi­sin­de aşa­ğı­da­ki­ler­den tü­mü ya da ba­zı­la­rı ba­şa­rıl­ma­lı­dır.²⁸

• İn­va­ziv has­ta­lı­ğın dış­lan­ma­sı
• Semp­tom­la­rın ge­ri­le­me­si
• HPV en­fek­si­yo­nu­nun era­di­kas­yo­nu
• Kom­şu nor­mal epi­te­lin te­da­vi­den mi­ni­mal et­ki­len­me­si
• Nor­mal epi­tel­yal mi­ma­ri­nin res­to­ras­yo­nu
• Ma­lign prog­res­yon ris­ki­ni azalt­ma
• De­vam­lı re­mis­yon

Ola­ğan VIN’ın te­da­vi­den son­ra yük­sek re­kür­rens ris­ki olan kro­nik bir de­ri bo­zuk­lu­ğu ol­du­ğu dü­şü­nü­lür ve in­va­ziv vul­var kan­se­re prog­res­yon ris­ki söz ko­nu­su­dur. Tüm şüp­he­li ve/ve­ya semp­to­ma­tik lez­yon­lar­da stan­dart te­da­vi lez­yo­nun çı­ka­rıl­ma­sı­dır. Ola­ğan VIN’ın nük­se me­yil­li ka­rak­te­ri ne­de­niy­le genç ka­dın­lar uzun sü­re­li ta­kip ge­rek­ti­ren tek­rar­la­yan te­da­vi­le­re ma­ruz kal­ma ris­ki­ni ta­şır­lar. So­nuç­ta psi­ko­sek­sü­el mor­bi­di­te ge­li­şe­bi­lir.²⁹ Bu du­rum, al­ter­na­tif te­da­vi se­çe­nek­le­ri­ne ge­rek du­yul­ma­sı­na ne­den ol­muş­tur.

Cer­ra­hi

So­ğuk Bı­çak Cer­ra­hi­si

Geç­miş­te ola­ğan VIN için eks­tan­sif cer­ra­hi uy­gu­la­nır­dı. 1970’ler­de bir­çok ya­zar ola­ğan VIN te­da­vi­sin­de vul­vek­to­mi­nin faz­la­dan te­da­vi ol­du­ğu­nu vur­gu­la­dı. Da­ha sı­nır­lı bir cer­ra­hi­nin le­hi­ne olan ne­den­ler ara­sın­da, hastalığın bi­yo­lo­jik dav­ra­nı­şı hak­kın­da bil­gi ek­sik­li­ği ol­ma­sı, has­ta­lı­ğın re­kür­ren bir ka­rak­te­ri­nin ol­ma­sı ve genç ka­dın­lar­da ar­tan bir in­si­dan­sı olan bir has­ta­lık­ta se­kel bı­ra­kan bir te­da­vi­nin uy­gu­lan­ma­sıy­dı. 1984’de Wa­lentt ve ar­ka­daş­la­rı ra­di­kal vul­vek­to­mi ye­ri­ne ge­niş lo­kal ek­siz­yon kul­la­nıl­dı­ğın­da re­kür­rens ora­nı­nın art­tı­ğı­nı ve nüks için en be­lir­gin pre­dik­tö­rün “po­zi­tif cer­ra­hi sı­nır mev­cu­di­ye­ti” ol­du­ğu­nu bil­dir­di­ler.³⁰ Bu göz­lem ne­de­niy­le ye­ni­den eks­tan­sif cer­ra­hi­ye yö­nel­me mey­da­na gel­di.³¹ Son ça­lış­ma­lar­da cer­ra­hi sı­nır po­zi­tif­li­ği­nin in­va­ziv has­ta­lı­ğın ge­li­şi­mi için pre­dik­tif de­ğe­ri ol­ma­dı­ğı bil­di­ril­mek­te­dir. Bu ne­den­le ge­niş lo­kal ek­siz­yon ile göz­le gö­rü­le­bi­len tüm lez­yon­la­rın çı­kar­tıl­ma­sı gü­nü­müz­de ter­cih edi­len cer­ra­hi tek­nik­tir.²

La­zer Ek­siz­yon, Va­po­ri­zas­yon ve LE­EP (Lo­op Elec­tro
Sur­gi­cal Ex­ci­si­on Pro­ce­du­re)

Vul­var la­zer cer­ra­hi­si, vul­var do­ku üze­rin­de­ki dü­şük ter­mal et­ki­si ne­de­niy­le özel­lik­le ola­ğan VIN için uy­gun te­da­vi ola­rak gö­rül­dü ve 10 yıl­dan da­ha faz­la bir sü­re ön­ce kul­la­nı­ma gir­di.⁵

La­zer ek­siz­yon hem cer­ra­hi ek­siz­yo­nun (yük­sek kür ora­nı ve doğ­ru ta­nı) hem de la­zer va­po­ri­zas­yo­nun (koz­me­tik ve fonk­si­yo­nel so­nuç­lar) avan­taj­la­rı­nı kom­bi­ne eder.⁵ La­zer va­po­ri­zas­yon des­trük­tif bir tek­nik­tir ve te­da­vi edi­len do­ku­yu yok et­me de­za­van­ta­jı­na sa­hip­tir ki bu du­rum­da his­to­lo­jik de­ğer­len­dir­me ola­sı­lı­ğı or­ta­dan kal­kar.⁵ La­zer ek­siz­yon ve va­po­ri­zas­yon­da, iş­le­min so­nun­da te­da­vi edi­len alan­lar %5 ase­tik asit ile yı­ka­na­rak ge­ri­de re­zi­dü lez­yon bı­ra­kıl­ma­dı­ğın­dan emin olun­ma­lı­dır.³² La­zer va­po­ri­zas­yon te­da­vi­sin­den ön­ce, in­va­ziv has­ta­lı­ğın dış­lan­ma­sı şart­tır. Her iki te­da­vide de lo­kal anes­te­zi ile uy­gu­la­na­bi­lir çün­kü ge­niş bir ala­nın te­da­vi­si ağ­rı­lı­dır. LE­EP, la­zer va­po­ri­zas­yo­na bir al­ter­na­tif ola­bi­lir bu sa­ye­de pa­to­lo­jik spes­imen el­de edil­me­si avan­ta­jı söz ko­nu­su­dur. CIN te­da­vi­sin­de LE­EP’in yay­gın kul­la­nı­mı ile il­gi­li ge­niş bir de­ne­yim mev­cut­tur.

Bir­çok ça­lış­ma­da, cer­ra­hi tek­nik­ler kı­yas­lan­mış­tır. Ola­ğan VIN’in cer­ra­hi ile te­da­vi edil­di­ği 1921 ol­gu­da­ki nüks ve prog­res­yon oran­la­rı de­ğer­len­di­ril­miş­tir. Nüks oran­la­rı bir­bi­ri­ne ben­zer­dir ve top­lam nüks ora­nı yak­la­şık %20’dir.²

Me­di­kal Te­da­vi

Me­di­kal te­da­vi ile his­to­lo­jik de­ğer­len­dir­me için bir spes­imen el­de edi­le­me­di­ğin­den okült in­vaz­yon at­la­na­bi­lir. Bu ne­den­le, vul­va­nın ha­ri­ta­lan­ma­sı önem­li­dir. İn­va­ziv has­ta­lı­ğı at­la­ma­mak için her­han­gi bir te­da­vi­ye baş­la­ma­dan ön­ce vul­va ha­ri­ta­sı çı­ka­rıl­ma­lı­dır.

5-Flu­oro­ura­cil (5-FU)

5-Flu­oro­ura­cil (5-FU) to­pi­kal ola­rak kul­la­nı­lan ke­mo­te­ra­pö­tik bir ajan­dır. 1985’te Sill­man ve ar­ka­daş­la­rı alt ge­ni­tal yol in­tra­epi­tel­yal ne­op­la­zi­le­rin­de 5-FU kul­la­nı­mı ile il­gi­li bir ra­por ya­yın­la­dı­lar. O za­ma­na dek ola­ğan VIN 3’ü olan 68 ol­gu 5-FU ile te­da­vi edil­miş­ti. 23 ol­gu­da re­mis­yon, 5 ol­gu­da dü­zel­me sap­tan­dı, 40 has­ta te­da­vi­ye ya­nıt ver­me­di. Ağ­rı ve yan­ma, 5-FU te­da­vi sü­re­si­ni sık­lık­la kı­sıt­la­yan fak­tör­ler­dir.³³ Di­ğer ça­lış­ma­lar­da ise 5-FU’nun kö­tü to­le­re edil­di­ği ve ben­zer so­nuç­lar ver­di­ği gös­te­ril­di. Cid­di yan et­ki­ler ve yük­sek ba­şa­rı­sız­lık oran­la­rı ne­de­ni ile to­pi­kal 5-FU’nun ola­ğan VIN’in gün­cel te­da­vi­sin­de ye­ri yok­tur.

Imi­qui­mod

Imi­qui­mod (Al­da­ra®) imi­da­zo­qu­ino­li­ne amin’dir ve bir im­mün ya­nıt dü­zen­le­yi­ci­si ola­rak sı­nıf­lan­dı­rı­lır. Ge­ni­tal si­ğil­le­rin te­da­vi­sin­de, lez­yon­la­rın te­miz­len­me­si ve dü­şük nüks oran­la­rı ile ka­nıt­lan­mış bir et­kin­li­ği mev­cut­tur(1).

Yük­sek-gra­de CIN’e ana­log olan VIN’de mik­ro­çev­re­de pro­inf­la­ma­tu­ar Th-1 si­to­kin­ler tü­mör nek­ro­zis fak­tör al­fa (TNF-a) ve IFN-g azal­mış eks­pres­yo­nu söz ko­nu­su­dur. İmi­qu­i­mod mak­ro­faj­la­rı ak­ti­ve eder, bu sa­ye­de pro­inf­la­ma­tu­ar si­to­kin­le­rin sa­lı­nı­mı­nı uya­rır. Bu du­rum so­nuç­ta Th-1 adap­tif im­mün ya­nı­tın IFN-g sa­lı­nı­mı­na yol aç­ma­sı­na ne­den olur. Bu yol­la hüc­re­sel im­mü­ni­te ak­ti­ve olur.³⁴ Vi­ral rep­li­kas­yo­nun in­hi­be edil­me­si ile imi­qui­mod ola­ğan VIN’in ne­de­ni üze­ri­ne odak­la­nır ve vul­va­nın ana­to­mi ve fonk­si­yo­nu ko­ru­nur.³⁵

Bir­çok ça­lış­ma­da ola­ğan VIN lez­yon­la­rın­da imi­qu­imo­dun et­ki­si de­ğer­len­di­ril­miş­tir; bu­nun­la bir­lik­te, iki ça­lış­ma dı­şın­da­ki tüm ça­lış­ma­lar kü­çük, kon­trol­süz ve çe­şit­li ta­kip sü­re­le­rin­de­dir. Bir­çok ça­lış­ma­da, %5’lik doz haf­ta­da 2-3 kez kul­la­nıl­mış­tır. Tek­rar­la­yan uy­gu­la­ma­lar­dan son­ra ola­ğan VIN’i olan bir­çok has­ta­da ir­ri­tas­yon, yan­ma, ka­şın­ma ve/ve­ya ül­ser ge­li­şi­mi gi­bi yan et­ki­ler or­ta­ya çık­mış­tır. Yan et­ki­ler ne­de­ni ile bir­çok has­ta imi­qui­mod te­da­vi­si­ni bı­rak­mış­tır. Ya­nıt­la­ra 6-30 haf­ta­lık te­da­vi­den son­ra ula­şıl­mak­ta­dır.³⁶

Kon­trol­lü ça­lış­ma­lar­da 110 ol­gu­da­ki te­da­vi so­nuç­la­rı bil­di­ril­miş­tir. Tam ya­nıt ora­nı %47, par­si­yel ya­nıt ora­nı %20’dir. Ol­gu­la­rın %23’ün­de te­da­vi ba­şa­rı­sız­dır ve %20 ol­gu­da nüks­ler bu­lu­nur. İki ol­gu­da in­va­ziv kar­si­no­ma prog­res­yon söz ko­nu­su­dur. İki ran­do­mi­ze, çift kör, pla­se­bo kon­trol­lü ça­lış­ma­da (32 ve 52 has­ta) kur­gu­lan­mış­tır. Mat­hie­sen ve ar­ka­daş­la­rı­nın ça­lış­ma­sın­da ol­gu­la­rın %81’in­de tam re­mis­yon ve %10 ol­gu­da par­si­yel re­mis­yon sap­tan­mış­tır. Pla­se­bo gru­bun­da­ki has­ta­lar­da ça­lış­ma­nın so­nun­da imi­qui­mod öne­ril­miş­tir. So­nuç­ta 31 ol­gu­dan 25’in­de tam ya da par­si­yel ya­nıt sap­tan­mış­tır.³⁷

Pla­se­bo kon­trol­lü, çift kör, ran­do­mi­ze bir ça­lış­ma­da, gra­de 2-3 VIN’i bu­lu­nan 52 adet ka­dın 16 haf­ta bo­yun­ca haf­ta­da iki kez to­pi­kal %5 imi­qui­mod ya da pla­se­bo gru­bu­na ran­do­mi­ze edi­le­rek 12 ay bo­yun­ca ta­kip edil­miş­ler­dir.³⁸ Yir­mi haf­ta so­nun­da imi­qui­mod gru­bun­da lez­yon bü­yük­lü­ğün­de %25’den faz­la kü­çül­me olan ol­gu ora­nı 21/26 (%81) ola­rak be­lir­len­miş ve HPV kli­rens ora­nı %58 ola­rak bu­lun­muş­tur.³⁸ Yir­min­ci haf­ta­da 9 ol­gu­da (%35) tam ya­nıt mey­da­na gel­miş ve bu has­ta­lar 12 ay bo­yun­ca has­ta­lık­sız kal­mış­tır.³⁸ Par­si­yel ya­nıt ora­nı 12/26 (%46) ola­rak bil­di­ril­miş­tir. So­nuç ola­rak to­pi­kal imi­qui­mod kul­la­nı­mı­nın VIN te­da­vi­sin­de et­kin ol­du­ğu so­nu­cu­na va­rıl­mış­tır.³⁸

İmi­qu­i­mod his­to­lo­jik reg­res­yon ve vi­ral kli­rens­le be­lir­gin bir şe­kil­de bir­lik­te­lik gös­te­rir. Ka­şın­ma ve ağ­rı­nın pla­se­bo gru­bu ile kı­yas­lan­dı­ğın­da be­lir­gin şe­kil­de azal­dı­ğı sap­tan­mış­tır. Üç has­ta­da in­vaz­yon (38

İmi­qu­i­mod ile te­da­vi edi­len has­ta­la­rın ta­kip sü­re­le­ri ha­len kı­sa­dır; uzun dö­nem et­ki­le­ri ha­len bi­lin­me­mek­te­dir. İmi­qu­i­mod ile so­nuç­lar ümit ve­ri­ci ol­sa da uzun dö­nem et­ki­le­ri­nin ber­rak ol­ma­ma­sı dü­şün­dü­rü­cü­dür. İmi­qu­i­mod’un yan et­ki­si dü­şü­nül­dü­ğün­de bu aja­nın kul­la­nı­mı­nın uyum­lu, bi­linç­li ve mo­ti­ve ol­gu­lar ile sı­nır­lan­dı­rıl­ma­sı ge­rek­li­li­ği söy­le­ne­bi­lir.

Ci­da­fa­vir

Ci­da­fa­vir, HPV’yi de içe­ren ge­niş bir DNA vi­rus gru­bu­na kar­şı po­tent an­ti­vi­ral ak­ti­vi­te­si olan bir de­ok­si­si­ti­din mo­no­fos­fat ana­lo­ğu­dur.⁴¹ AIDS’li ol­gu­lar­da ge­li­şen si­to­me­ga­lo­vi­rus re­ti­ni­ti­nin te­da­vi­sin­de ruh­sat­lı­dır.⁴¹ HPV ile iliş­ki­li has­ta­lık­ta­ki et­ki­si, HPV ile en­fek­te hüc­re­ler­de apop­to­zi­si in­dük­le­me­si so­nu­cun­da olu­şa­bi­lir. Ci­da­fa­vir, in vit­ro or­tam­da, E6 ve E7eks­pres­yo­nu­nu azal­ta­rak p53 ve pRB tü­mör süp­re­sör pro­te­in­le­ri­nin bi­ri­ki­mi­ne izin ve­rir.⁴²

Ola­ğan VIN ol­gu­la­rın­da ci­da­fa­vir kul­la­nı­mı ile il­gi­li bir ça­lış­ma ya­yım­lan­mış­tır. 10 ola­ğan VIN ol­gu­su %1 ci­da­fa­vir ile te­da­vi edil­miş, dört ol­gu­da tam; üç ol­gu­da par­si­yel ya­nıt sap­tan­mış­tır. Bir ol­gu­da par­si­yel ya­nı­tı ta­ki­ben re­zi­dü lez­yon­da in­va­ziv has­ta­lık ge­liş­ti­ği bil­di­ril­miş­tir. Lo­kal yan et­ki­ler, et­ki­le­nen mu­ko­za­nın ül­se­ras­yo­nu ile sı­nır­lı­dır. Çev­re­de­ki do­ku­da her­han­gi bir et­ki iz­len­me­mek­te­dir. Ci­da­fa­vir’in ola­ğan VIN lez­yon­la­rı te­da­vi­sin­de­ki ye­ri­ni araş­tı­ran da­ha faz­la ça­lış­ma­ya ih­ti­yaç var­dır.

Te­ra­pö­tik Aşı­la­ma

Da­vid­son ve ar­ka­daş­la­rı ola­ğan VIN lez­yon­la­rı olan ol­gu­lar­da­ki im­mün ya­nıt­la­rı sağ­lık­lı gö­nül­lü­ler­de­ki im­mün ce­vap­la kı­yas­la­mış­lar­dır. HPV 16 po­zi­tif ola­ğan VIN lez­yon­la­rı bu­lu­nan ol­gu­lar­da hem an­ti­kor hem de L1 pro­te­ini­ne kar­şı T hüc­re ya­nıt­la­rı sti­mü­le edil­miş­tir an­cak bu du­rum lez­yon­la­rın te­miz­len­me­si için ye­ter­li de­ğil­dir. E2-spe­si­fik T-hüc­re ya­nıt­la­rı na­dir­dir ve ola­sı­dır ki bun­la­rın ek­sik­li­ği, ola­ğan VIN lez­yon­la­rı­nın per­sis­tan­sı­na ne­den olur. Ola­ğan VIN lez­yon­la­rı bu­lu­nan ol­gu­lar­da T-hüc­re ara­cı­lı im­mü­ni­te­yi art­tır­mak için te­ra­pö­tik aşı­la­ma ça­lış­ma­la­rı ya­pıl­mış­tır. Bu ça­lış­ma­lar­dan el­de edi­len so­nuç­lar­da sa­de­ce 1/85 ol­gu­da tam ya­nıt, 23/85 ol­gu­da par­si­yel ya­nıt ve 4 ol­gu­da prog­res­yon sap­tan­mış­tır.^43-45 Aşı­la­ma son­ra­sı vi­ral yük azal­mış­tır⁴⁴ an­cak aşı­la­ma­dan ön­ce ve son­ra ay­nı HPV sub­tip­le­ri tes­pit edil­miş­tir.⁴³ Ol­gu­la­rın ço­ğun­da ola­ğan VIN lez­yo­nu­nun gra­de’i de­ğiş­me­miş­tir. Üç ran­do­mi­ze ça­lış­ma­nın kom­bi­ne ana­li­zi so­nu­cun­da, tüm yük­sek gra­de’li VIN’ler­de lez­yon bü­yük­lü­ğün­de %49 ora­nın­da azal­ma sap­tan­mış­tır.⁴⁶ HPV-DNA po­zi­tif ka­dın­lar­da, HPV 16/18 aşı­la­ma­sı vi­rü­sün kli­ren­si­ni iv­me­len­dir­me­mek­te­dir ve yay­gın en­fek­si­yo­nun te­da­vi­sin­de kul­la­nıl­ma­ma­lı­dır.^47,48 Kli­nik ça­lış­ma­lar­da yük­sek et­kin­lik gös­ter­miş te­ra­pö­tik HPV aşı­sı he­nüz gü­nü­müz­de mev­cut de­ğil­dir.⁴⁹

Fo­to­di­na­mik Te­da­vi (PDT)

Fo­to­di­na­mik te­da­vi tü­mö­rü lo­ka­li­ze eden bir fo­to­sen­si­ti­zer ile uy­gun dal­ga bo­yun­da­ki bir ışık ara­sın­da­ki et­ki­le­şi­mi kul­la­na­rak mo­le­kü­ler dü­zey­de ok­si­jen­le in­dük­le­nen hüc­re ölü­mü­ne ne­den olur. To­pi­kal 5-ami­no­la­evu­lu­nic acid (ALA) baz­lı PDT, özel­lik­le çe­ki­ci­dir çün­kü bu ilaç hız­la bü­yü­yen hüc­re­ler­de pro­to­porp­hi­rin IX’a dö­nüş­me ile ak­ti­ve ol­mak­ta­dır; bu şe­kil­de çev­re­de­ki nor­mal do­ku­lar­da­ki ha­sar mi­ni­mal ol­mak­ta­dır.

Ola­ğan VIN ol­gu­la­rın­da PDT’nin et­kin­li­ği ve em­ni­ye­ti beş ça­lış­ma­da de­ğer­len­di­ril­miş­tir. PDT ile te­da­vi edi­len 100 ol­gu bil­di­ril­miş­tir. Tam ya­nıt ora­nı %40’dır.^50-54 Tam ya­nıt el­de edi­le­me­yen ol­gu­lar­da semp­tom­lar­da ge­ri­le­me sap­tan­mış­tır.⁵⁴ Kü­çük uni­fo­kal lez­yon­lar PDT’ye en çok ya­nıt­lı­dır⁵² ve mul­ti­fo­kal ola­ğan VIN lez­yon­la­rı­nın te­da­vi­si güç­tür.^51,52 PDT’ye ya­nıt­lı ola­ğan VIN lez­yon­la­rı ile kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğın­da, PDT’ye ya­nıt ver­me­yen ola­ğan VIN lez­yon­la­rın­da sap­ta­na­bi­len HPV bu­lun­ma­sı ola­sı­lı­ğı da­ha yük­sek­tir. Ge­nel ola­rak te­da­vi iyi to­le­re edi­lir ve ned­be do­ku­su oluş­mak­sı­zın mü­kem­mel do­ku ko­run­ma­sı söz ko­nu­su­dur.⁵⁴ Op­ti­mal ışık do­zu­nun be­lir­len­me­si ge­rek­li­dir; 50J/cm² ye­ri­ne 100J/cm² kul­la­nıl­dı­ğın­da da­ha iyi so­nuç­lar el­de edi­lir.^50,54

Cer­ra­hi tek­nik­ler­le kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğın­da, PDT, la­zer va­po­ri­zas­yon ya da lo­kal ek­siz­yo­na eş­de­ğer et­kin­lik­te gö­zük­mek­te­dir.⁵¹ PDT ül­ser ya da skar olu­şum­na ne­den ol­maz ve iyi­leş­me za­ma­nı la­zer va­po­ri­zas­yo­nu­na gö­re ol­duk­ça kı­sa­dır.⁵¹ PDT kü­çük, uni­fo­kal lez­yon­lar için uy­gun bir te­da­vi şek­li­dir. An­cak bu lez­yon­la­rın cer­ra­hi ola­rak çı­ka­rıl­ma­sı da ko­lay­dır. Tek­nik ümit ve­ri­ci­dir an­cak ola­ğan VIN lez­yon­la­rın­da­ki et­kin­li­ğin te­yit edil­me­si, op­ti­mal ışık do­zu­nun sap­tan­ma­sı ve HPV üze­rin­de­ki et­ki­le­ri­nin araş­tı­rıl­ma­sı için da­ha ge­niş ça­lış­ma­la­ra ge­rek­si­nim var­dır.

Ma­lign Po­tan­si­yel

Ge­nel ola­rak, ola­ğan VIN’ın ma­lign po­tan­si­ye­li­nin di­fe­ran­si­ye VIN’a gö­re da­ha dü­şük ol­du­ğu dü­şü­nü­lür. Bu dü­şün­ce te­mel ola­rak te­da­vi edi­len ol­gu­lar­da­ki ma­lign prog­res­yo­na da­yan­dı­rı­lır.

Fark­lı pri­mer te­da­vi­ler­den son­ra in­vaz­yon oran­la­rı %1.4-20 ara­sın­da de­ğiş­mek­te­dir.²⁷ van Se­ters ve ar­ka­daş­la­rı­nın me­ta­ana­li­zin­de pri­mer te­da­vi­yi ta­ki­ben ol­gu­la­rın %3.3’ün­de (108/3322) vul­var kar­si­nom ge­liş­tir­miş­tir.² Jo­nes ve ar­ka­daş­la­rı­nın ça­lış­ma­sın­da­ki prog­res­yon ora­nı ise %4.2 (17/405)dir.³ Ola­ğan VIN’in ma­lign trans­for­mas­yon oran­la­rı, te­da­vi edil­miş CIN lez­yon­la­rı­na gö­re da­ha yük­sek­tir.

Te­da­vi edil­me­miş VIN 3 lez­yon­la­rın­da­ki ma­lign po­tan­si­yel­le il­gi­li ilk ça­lış­ma­da ma­lign trans­for­mas­yon ora­nı 7/8 ola­rak bil­di­ril­miş­tir. Bu­nun­la bir­lik­te, yu­ka­rı­da bah­se­di­len me­ta­ana­liz­de te­da­vi edil­me­miş ol­ağan VIN ol­gu­la­rın­da vul­var kar­si­nom ge­liş­tir­me ora­nı %9’dur (8/88).² Jo­nes ve ar­ka­daş­la­rı ola­ğan VIN’in te­da­vi­sin­den ön­ce %15.8 (10/63) ol­gu­nun in­va­ziv has­ta­lık ge­liş­tir­di­ği­ni bil­dir­miş­ler­dir.³ İle­ri yaş, yü­zey­den kal­kık lez­yon­lar, rad­yo­te­ra­pi ve im­mün sis­te­min bas­kı­lan­dı­ğı du­rum­lar ola­ğan VIN’in prog­res­yo­nu için bi­li­nen risk fak­tör­le­ri­dir.⁵⁵ Uni ve­ya mul­ti­fo­ka­li­te ara­sın­da prog­res­yon ora­nı yö­nün­den fark­lı­lık bu­lu­na­ma­mış­tır.²

Ola­ğan VIN te­da­vi­si­ni ta­ki­ben in­va­ziv vul­va kan­se­ri ge­liş­ti­ren ka­dın­lar­da iki fark­lı pa­tern bu­lun­muş­tur. Bir grup­ta in­vaz­yon te­da­vi­yi ta­ki­ben 7 yıl için­de (or­tan­ca 2.4 yıl) mey­da­na gel­miş­tir. Bu ol­gu­la­rın ya­kın mu­aye­ne­si ola­ğan VIN’in ye­ter­siz te­da­vi­si­nin prog­res­yo­na yol aç­tı­ğı­na işa­ret et­mek­te­dir. Bu ol­gu­lar­da in­vaz­yon, ön­ce­ki te­da­vi­nin ger­çek­leş­ti­ril­di­ği ta­raf­ta ve/ve­ya cer­ra­hi sı­nır po­zi­tif­li­ği bu­lu­nan ol­gu­lar­da mey­da­na gel­miş­tir. İkin­ci grup­ta, ola­ğan VIN’in te­da­vi­sin­den çok uzun sü­re son­ra (or­tan­ca sü­re 13.8 yıl) in­vaz­yon oluş­muş­tur. Bu ol­gu­la­rın tü­mün­de kar­si­nom da­ha ön­ce­den te­da­vi edil­miş ola­ğan VIN lez­yon­la­rın­dan bel­li uzak­lık­ta ge­liş­miş­tir ki bu du­rum “de no­vo” tü­mör­le­re işa­ret et­mek­te­dir. Bu geç olu­şan kan­ser­ler, HPV ile in­dük­le­nen risk sa­ha­la­rın­da olu­şan lez­yon­la­rı tem­sil et­mek­te­dir­ler.³

İn­va­ziv kar­si­no­ma prog­res­yo­nu­nun ter­si­ne, ola­ğan VIN’in spon­tan reg­res­yo­nu 15-27 yaş ara­sın­da­ki 14 ol­gu­da ta­rif edil­miş­tir. Tüm ka­dın­lar­da, mul­ti­fo­kal pig­men­te lez­yon­lar ta­nım­lan­mış­tır.⁵⁶ van Se­ters ve ar­ka­daş­la­rı­nın der­le­me­sin­de, ol­gu­la­rın %1.2’sin­de spon­tan reg­res­yon ol­du­ğu ve bu ol­gu­la­rın ta­ma­mı­nın 35 yaş­tan kü­çük ol­du­ğu bil­di­ril­miş­tir.² Ge­be olan 17 ka­dın­da, reg­res­yon do­ğu­mun ger­çek­leş­me­siy­le iliş­ki­li­dir.² İm­mün süp­re­sör kul­la­nı­mı­nın ke­sil­me­si ola­ğan VIN’in spon­tan reg­res­yo­nu ile so­nuç­la­nır. Kli­nik de­ne­yim­le­re gö­re, si­ga­ra kul­la­nı­mı­nın bı­ra­kıl­ma­sı da ola­ğan VIN’in be­lir­ti ve bul­gu­la­rın­da iyi­leş­me sağ­la­mak­ta­dır.

Re­kür­rens (Nüks)

Ola­ğan VIN’in nük­se yat­kın do­ğa­sı has­ta­lı­ğın do­ğal kon­tro­lün­de im­mün ve vi­ral fak­tör­ler ara­sın­da de­vam eden bir sa­va­şı tem­sil et­mek­te­dir. Ola­ğan VIN lez­yon­la­rın­da­ki nüks oran­la­rı, ge­niş cer­ra­hi uy­gu­la­ma­la­rı ta­ki­ben de sık­tır. Bir­çok ça­lış­ma­da cer­ra­hi sı­nır­la­rın du­ru­mu­nun nüks oran­la­rı üze­rin­de et­ki­li ol­du­ğu bil­di­ril­miş­tir. Uy­gu­la­nan cer­ra­hi ope­ras­yo­nun ti­pin­den ba­ğım­sız ol­mak üze­re cer­ra­hi sı­nır­lar sık­lık­la po­zi­tif­tir.⁵ İki ge­niş der­le­me­den cer­ra­hi sı­nır­la­rın po­zi­tif bu­lun­du­ğu ol­gu­la­ra gö­re, cer­ra­hi sı­nır­la­rın ne­ga­tif bu­lun­du­ğu ol­gu­lar­da nüks­le­rin da­ha az ol­du­ğu bil­di­ril­miş­tir.^2,3 Di­ğer iki ça­lış­ma­da ise cer­ra­hi sı­nır­la­rın nüks için risk fak­tö­rü ol­du­ğu te­yit edi­le­me­miş­tir.

Po­zi­tif cer­ra­hi sı­nır­la­rın var­lı­ğı in­va­ziv kar­si­nom ge­li­şi­mi­ni na­di­ren pre­dik­te eder ve bu ne­den­le vul­vek­to­mi ye­ri­ne lo­kal ek­siz­yo­nun uy­gu­la­na­bi­le­ce­ği bil­di­ril­miş­tir. Pri­mer kap­sam­lı cer­ra­hi­ye gö­re bir­bi­ri­ni ta­kip eden lo­kal re­zek­si­yon­lar ile vul­va­nın fonk­si­yo­nu ve ana­to­mi­si­ni da­ha iyi ko­ru­na­bi­lir. van Se­ters’in dü­şün­ce­si­ne gö­re cer­ra­hi sı­nır­la­rın ne­ga­tif­li­ği­ni sağ­la­mak için ek­siz­yo­nun bü­yük­lü­ğü ge­niş­le­til­me­me­li­dir.² Da­ha­sı prog­res­yon gös­te­ren ol­gu­lar­da in­vaz­yon sık­lık­la yü­ze­yel­dir (2

Re­kür­rens ile iliş­ki­li di­ğer fak­tör­ler; HIV po­zi­tif­li­ği, im­mü­no­süp­re­sör kul­la­nı­mı ve mul­ti­fo­kal lez­yon­lar­dır. p53 gen mu­tas­yo­nu, ola­ğan VIN pa­to­ge­ne­zin­de rol oy­na­ya­bi­lir; bu du­rum yük­sek risk­li HPV en­fek­si­yo­nun­dan ba­ğım­sız­dır ve vul­var kar­si­no­ma prog­res­yon ya da re­kür­ren­si pre­dik­te ede­bi­lir. Cer­ra­hi sı­nır­la­rın du­ru­mun­dan ba­ğım­sız ol­mak üze­re, re­kür­rens­le­rin ço­ğu ge­nel­lik­le ta­kip sü­re­si­nin ilk üç yı­lın­da mey­da­na ge­lir. Bu du­rum, has­ta­la­rın ya­kın ta­kip edil­me­si ge­rek­li­li­ği­ne işa­ret eder.³¹

Semp­tom­la­rın ge­ri­le­me­si yö­nün­den sa­de­ce uni­fo­kal ola­ğan VIN lez­yon­la­rı bu­lu­nan ol­gu­lar et­ki­le­nen de­ri­nin ge­niş şe­kil­de çı­kar­tıl­ma­sın­dan fay­da gör­müş­ler­dir. Ge­niş cer­ra­hi re­zek­si­yon uy­gu­la­nan di­ğer ol­gu­lar­da nüks mey­da­na gel­miş­tir. Ter­si­ne, uzun sü­re­li ta­ki­be rağ­men sı­nır­lı cer­ra­hi uy­gu­la­nan ol­gu­la­rın %75’inin te­da­vi­den fay­da gör­dü­ğü iz­len­miş­tir. Ge­niş cer­ra­hi re­zek­si­yon uy­gu­la­nan ol­gu­lar­da semp­tom­la­rın ge­ri dön­me­si her za­man ola­ğan VIN ya da skar olu­şu­mu­na bağ­lı de­ğil­dir, ay­nı za­man­da cer­ra­hi­nin ge­tir­di­ği psi­ko­lo­jik ve sek­sü­el stres­le de iliş­ki­li­dir.

Ko­run­ma

Ola­ğan VIN lez­yon­la­rı için en iyi te­da­vi şek­li ko­run­ma­dır. Sağ­lık­lı bi­rey­le­rin eti­yo­lo­jik aja­na kar­şı pro­fi­lak­tik aşı­lan­ma­sı, has­ta­lı­ğa kar­şı ko­run­ma sağ­lar⁴⁹ an­cak aşı­la­ma­nın da ba­zı risk­le­ri var­dır ve po­pü­las­yo­nun bel­li bir bö­lü­mü­nün aşı­lan­ma­sı için ge­niş prog­ram­la­rın uy­gu­lan­ma­sı ge­rek­li­dir. Ser­viks kan­se­ri ve ser­vi­kal kan­ser pre­kür­sör­le­rin­den ko­run­mak için ge­liş­ti­ri­len pro­fi­lak­tik HPV aşı­la­rı­nın ola­ğan VIN’den ve vul­var SCC’den ko­run­mak­ta ro­lü olup ol­ma­dı­ğı ko­nu­su araş­tı­rıl­mak­ta­dır. Pre­li­mi­ner so­nuç­lar ümit ve­ren bir et­kin­li­ğe işa­ret et­mek­te­dir; Pa­avo­nen ve ar­ka­daş­la­rı ku­ad­ri­va­lan HPV aşı­sı­nın (Gar­da­sil®) im­mü­ni­zas­yo­nu ta­kip eden en az 2 yıl sü­rey­le VA­IN ve ola­ğan VIN ge­li­şi­min­den ko­run­ma sağ­la­dı­ğı­nı bil­dir­miş­ler­dir. Or­tan­ca ta­kip sü­re­si­nin üç yıl ol­du­ğu 3 ran­do­mi­ze kli­nik ça­lış­ma­nın kom­bi­nas­yo­nu, ilk aşı­la­ma sı­ra­sın­da na­if olan po­pü­las­yon­da HPV 16 ve HPV 18 ile iliş­ki­li ola­ğan VIN’den ko­run­ma­da aşı­nın %97 et­kin ol­du­ğu­nu ve aşı­la­ma re­ji­mi­ni ta­mam­la­yan na­if po­pü­las­yon­da et­kin­li­ğin %100’e çık­tı­ğı gös­ter­miş­tir. Aşı­la­ma­dan ön­ce HPV 16 ya da HPV 18 en­fek­si­yo­nu ge­çir­miş ve­ya HPV ile iliş­ki­li vul­var has­ta­lı­ğı bu­lu­nan ol­gu­lar­da aşı­nın et­kin­li­ği %71 ola­rak bu­lun­muş­tur.⁴⁶

Tüm vul­var SCC’le­rin yak­la­şık %30’u ve ola­ğan VIN lez­yon­la­rı­nın %94’ü HPV ile en­fek­si­yon so­nu­cun­da mey­da­na ge­lir. HPV po­zi­tif tü­mör­le­rin ço­ğun­da HPV 16 ve/ve­ya HPV 18 bu­lu­nur. Vul­var SCC in­si­dan­sı genç ka­dın­lar­da ar­tış gös­ter­se de, ha­len na­dir bir ne­op­lazm­dır. Ola­ğan VIN lez­yon­la­rı­nın te­da­vi­den son­ra in­va­ziv kar­si­no­ma prog­re­se ol­ma ola­sı­lı­ğı dü­şük­tür.² CIN için ümit ve­ri­ci so­nuç­lar ola­ğan VIN için de ge­çer­li ol­du­ğun­dan HPV ile in­dük­le­nen VIN lez­yon­la­rı­nın ge­niş bir bö­lü­mün­den HPV 16 ve HPV 18’e kar­şı aşı­la­ma ile ko­run­mak müm­kün ola­cak­tır. Kız­la­rı HPV ile en­fek­si­yon oluş­ma­dan aşı­la­mak önem­li­dir. Aşı ilk cin­sel te­mas­tan ön­ce uy­gu­lan­ma­lı­dır.

Bir­çok ül­ke­de aşı­lar sağ­lık si­gor­ta­la­rı ta­ra­fın­dan kar­şı­lan­mak­ta­dır. Al­man­ya ve Avus­tur­ya’da ise kit­le­sel aşı­la­ma baş­la­tıl­mış­tır. Ül­ke­miz­de HPV aşı­la­rı yük­sek ma­li­yet­le­ri ne­de­niy­le ha­len Sağ­lık Ba­kan­lı­ğı’nın aşı­la­ma prog­ra­mı­na da­hil edi­le­me­miş­tir.

SONUÇ

Di­fe­ran­si­ye VIN sık­lık­la LS ze­mi­nin­de ge­li­şir ve te­da­vi­de vul­var in­va­ziv SCC’ye prog­res­yon­dan ko­run­mak için cer­ra­hi uy­gu­lan­ma­lı­dır.

Ola­ğan VIN’in in­si­dan­sı son yıl­lar­da art­mak­ta, genç ka­dın­la­rı et­ki­le­mek­te ve re­kür­ren bir ka­rak­ter gös­ter­mek­te­dir. Bu ne­den­ler­le son yıl­lar­da ola­ğan VIN’e olan il­gi art­mak­ta­dır. Ola­ğan VIN, %90 ol­gu­da HPV16 ve HPV18 ile mey­da­na ge­len HPV en­fek­si­yo­nu ile iliş­ki­li­dir. Geç­miş­te bu du­rum için vul­vek­to­mi kul­la­nıl­mış ol­sa da, gü­nü­müz­de lez­yon­la­rın lo­kal ek­siz­yo­nu ka­bul gö­ren te­da­vi şek­li­dir. Cer­ra­hi­nin ro­lü­nü sı­nır­la­mak için bir­çok me­di­kal te­da­vi yön­te­mi öne­ril­miş­tir. İmi­qu­i­mod ile ümit ve­ren so­nuç­lar el­de edil­se de pre­li­mi­ner so­nuç­la­rı te­yit et­mek için da­ha çok sa­yı­da ran­do­mi­ze ça­lış­ma ge­rek­li­dir. HPV na­if ka­dın­lar­da­ki HPV aşı­la­ma ça­lış­ma­sı­nın ilk so­nuç­la­rı ümit ve­ri­ci­dir. Aşı­la­ma ile vul­var kan­ser­le­rin yak­la­şık 1/3’ün­den ve ola­ğan VIN lez­yon­la­rı­nın ço­ğun­dan ko­run­mak müm­kün gö­rün­mek­te­dir.